作者：kunyang

系统性红斑狼疮简介

系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，好发于生育年龄女性。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。

在美国多地区的流行病学调查报告显示，SLE的患病率为14.6~122/10万人；我国大样本的一次性调查( 3万人)显示SLE的患病率为70/10万人，妇女中则高达113/10万人。SLE为儿童常见风湿性疾病之一，儿童的发病率国外报道为(0.36~0.60)/10万人，亚洲地区的日本报道每年患病率为0.47/10万人，我国台湾地区16岁以下儿童患病率为6.3(5.7~7.0)/10万人。目前尚无我国大陆地区儿童SLE发病率或患病率的报道，但小样本的病例显示男女患病比例为1：(3.9~5.93)。

SLE病情轻重程度分类：1)轻型SLE：指SLE诊断明确或高度怀疑者，但临场稳定且无明显内脏损害。2)中型SLE：指有明显重要脏器受累及且需要治疗的患者。3)重型SLE：指狼疮累及重要脏器。4)狼疮危象：指危及生命的重症SLE，如急进性LN、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血等。

治疗药物

对于该病目前还没有根治的办法，仅能达到病情缓解，治疗原则为积极控制狼疮活动、改善和阻止脏器损害。常用药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药和非甾体抗炎药等。除此之外还可使用生物制剂，如利妥昔单抗、贝利木单抗。

1）利妥昔单抗

利妥昔单抗(Rituxan 、Rituximab)由百健和罗氏联合研发，于1997年11月26日获得FDA批准，1998年6月2日获得EMA批准，2008年获得CFDA批准上市。利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体, 在体内能有效清除异常增生的B淋巴细胞。该药批准的适应症为非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿血管炎和显微镜下多血管炎。虽然利妥昔单抗未被批准用于治疗系统性红斑狼疮，但B细胞功能障碍被认为是SLE发病机制中最重要的一环, CD20是B细胞特异的表面标记物。2012年美国风湿病协会(ACR)指南建议，在诱导治疗6个月后肾炎未得到改善甚至恶化的LN 患者，或CTX和MMF治疗均失败的患者，可考虑使用利妥昔单抗。

2)贝利木单抗

贝利木单抗(Benlysta 、Belimumab)由葛兰素史克研发，于2011年3月9日获得FDA批准，是50年来所批准的第一个治疗系统性红斑狼疮的新药，随后在2011年7月13日该药也获得了EMA批准上市。该药目前还未在中国上市，正在开展3期临床试验。

贝利木单抗是一种单克隆抗体药物，可以结合并抑制一种称为B-淋巴细胞刺激因子(BLyS)的蛋白，阻断BLyS可引起B细胞自我破坏，使人体的免疫系统停止攻击自身组织。Belimumab能够减少导致狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量，这些异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织，从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。GSK于2016年9月宣布已向美国FDA提交皮下注射剂Belimumab的生物制品许可申请(BLA)和向EMA提交了扩大的上市许可申请(MAA)。

新药研发情况

SLE治疗领域的药物开发极具有挑战性，失败率很高，而目前进入三期的药物也较少。下面对全球进入临床三期及国内企业研发的药物进行简单介绍：

1、Anifrolumab(MEDI546，MDX-1333， MEDI-546)

Anifrolumab由Medlmmune(阿斯利康的子公司)研发，是一种靶向1型干扰素受体的单克隆抗体，目前在国外处于临床三期研究阶段，用于治疗中度至重度、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮。根据Anifrolumab完成的2期试验结果，300 mg 剂量的 Anifrolumab 经 169 天治疗后在 34.4% 的人中产生响应，而治疗一年后，这种治疗响应上升到逾50%。2017年11月，CFDA批准其开展临床试验。

2、Arteether Amine Maleate (马来酸蒿乙醚胺、SM934)

马来酸蒿乙醚胺由中科院上海药物研究所研发，用于治疗系统性红斑狼疮，该药品于2015年获得中国化药1.1类临床批件，目前正在开展临床一期试验。

SM934在成药性方面具有传统青蒿素衍生物不具备的特点和优势：水溶性高、口服吸收好，作为口服制剂给药方便、毒性低。根据文献对SM934治疗系统性红斑狼疮作用机制的报道。SM934在体内和体外实验中对T细胞介导免疫反应均表现出显著抑制活性。SM934的免疫抑制活性可能与其抑制T细胞、诱导活化的T细胞凋亡、促进调节性T细胞分化有关。

3、双氢青蒿素

双氢青蒿素(DQHS)新增SLE适应症的临床申请由中国中医科学院中药研究所于2016年1月正式提出，2016年3月已经获得了药监局临床批准，目前由昆药集团开展临床二期试验。根据文献对DQHS治疗SLE作用机制的报道，其能明显改善BXSB小鼠LN的病理状态。另外，DQHS通过抑制B淋巴细胞增殖，促进CD4T细胞和CD8T细胞的增殖，尤其是CD8T细胞增殖明显，减少B细胞分泌自身抗体，从而达到治疗红斑狼疮的作用。

4、重组人源化抗BLyS单克隆抗体注射液(UBP-1213)

UBP-1213是一种人源化单克隆抗体，靶向于B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂，用于治疗系统性红斑狼疮。该药最初由武汉华鑫康源生物医药开发，之后上海众合医药(被上海君实生物医药并购)获得了该药，目前由上海君实生物医药进行研发。UBP-1213由苏州众合医药(上海众合医药的子公司)于2005年10月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请(重组人源化抗BLyS单克隆抗体注射液，治疗用生物制品1类新药)，并于2016年11月获得化药1.1类临床批件。

5、AC0058TA

AC0058TA由艾森生物研发，用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。该化合物2016年2月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请(AC0058TA胶囊、AC0058TA，化药1.1类)，并于12月获得临床批件。同时，AC0058TA还获得了美国FDA的批准，目前正在开展1期临床试验(2016年7月登记)。

6、HMPL-523

HMPL-523由和记黄埔医药研发，用于治疗风湿性关节炎，系统性红斑狼疮和多发硬化症的脾酪氨酸激酶抑制剂。该化合物2015年7月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请(HMPL-523乙酸盐片、HMPL-523乙酸盐，化药1.1类)，目前处于在临床一期状态。但查询中国临床试验数据库，其开展的临床试验题目为HMPL-523治疗复发或难治的成熟B细胞肿瘤的I期研究，与系统性红斑狼疮无关。同时，HMPL-523临床一期试验于2014年6月在澳大利亚启动，适应症为自身免疫性疾病。

B细胞是免疫系统的重要组成部分，在多种免疫系统疾病起到至关重要的作用，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及过敏等自身免疫疾病，以及包括淋巴瘤和白血病在内的血液肿瘤(即B细胞恶性肿瘤)。HMPL-523是针对B细胞受体信号通路中重要的组成部分-酪氨酸激酶Syk的小分子口服制剂。在临床前研究中，HMPL-523显现出良好的药效和激酶选择性，在关节炎动物模型上，它能有效逆转关节炎症及骨侵蚀，减少多种促炎性细胞因子的生成，并在动物的毒理学研究中显示出良好的安全性。

7、Terrymitt Sodium (泰瑞米特钠)

泰瑞米特钠由苏州长征-欣凯制药(江苏吴中医药控股子公司)和欣凯医药共同研发，用于治疗系统性红斑狼疮和风湿性关节炎的药物。该化合物2013年1月向国家食品药品监督管理总局提交临床试验申请( 泰瑞米特钠片、泰瑞米特钠，化药1.1类)，于2014年10月获得化药1.1类临床批件。目前处于在临床一期状态。

8、RCT-18 (重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白)

RCT-18是烟台荣昌制药股份有限公司开发的一种融合蛋白，由跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子(TACI)的BLyS/APRIL结合区和人免疫球蛋白Fc片段融合而成。该药目前处于临床三期研究阶段，用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。

总结

系统性红斑狼疮的治疗继2010版中华医学会风湿协会《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》后，在近6年的时间内无重大变化，SLE的治疗仍以糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药为主。其中2011年批准上市的贝利木单抗为50年来FDA所批准的第一个治疗SLE的新药。SLE的治疗药物中大部分常用药物均属于超说明书用药，如免疫抑制剂、利妥昔单抗、卡托普利、长春新碱等。而查询在研药物情况，也发现SLE治疗领域的药物开发在全球药企中都具有极高的挑战性，研发失败率很高(占总研发药物的50%)。

参考：

1、系统性红斑狼疮诊断及治疗指南(2010，中华医学会风湿病协会)

2、儿童系统性红斑狼疮诊疗建议(2011，中华医学会)

3、侯立飞.青蒿素衍生物SM934治疗系统性红斑狼疮药效及机制研究.中国科学院大学, 2009

4、药渡数据库